Diagnostico Clinico Miopatias Mitocondriales

(Fuente del texto: Protocolo Diagnóstico. Autores: Campos Y., Pineda M., García Silva MT., Montoya J., Antoni L. Andreu)

El diagnóstico de las enfermedades del metabolismo energético es muy complicado. Se debe a dos factores: en primer lugar porque las alteraciones bioquímicas que se pueden detectar en un análisis de sangre, no son específicas del defecto metabólico y por otro lado porque hay pacientes con esta enfermedad que los análisis bioquímicos son completamente normales, por lo que, a veces, se requieren pruebas dinámicas de diagnóstico. Estas pruebas deben de estar estandarizadas y se debe seguir el protocolo diagnóstico para su correcta evaluación. (También hay que decir que, en la mayoría de los lugares, no se siguen estos protocolos, haciendo este diagnóstico aún más dificil. Este es el sentido de este post. Que conozcáis el protocolo y exijáis su aplicación si hubiera una sospecha de miopatía metabólica).

Lo primero que se debe de realizar es una historia clínica detallada y una exploración completa.

A continuación se muestra el esquema diagnóstico a seguir:

 Sospecha

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Estudios bioquímicos basales       -------------------------------------------> Normales

       |                                                                                                                                |
       |                                                                                                                                |

Alteradas   <------------------------------------------------------------> Pruebas in vivo y función celular

      |                                                                                                                                |
      |                                                                                                                                |

Estudios histológicos,     <---------------------------------------------------  Normales
bioquiímicos y/o                                                                                                        |
genéticos                                                                                                                      |

     |                |                                                                                                                |

Alterados  Normales -------------------------------------------------------> Otro diagnóstico?

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ENFERMEDAD                                                                                                      Esperar Evolución
MITOCONDRIAL

La pauta del protocolo diagnóstico podría resumirse de la siguiente manera:

A) Estudios bioquímicos iniciales
  1º Análisis basal de metabolitos

- Lactato, piruvato y cuerpos cetónicos (hidroxibutirato y acetoacetato) en sangre. Una señal muy importante de diagnóstico es tener el lactato alto. Además, la relación lactato/piruvato se suele encontrar aumentada en pacientes con defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. Si se halla descendida, se debe sospechar defectos del complejo piruvato deshidrogenasa. La obtención de muestras de sangre venosa para la determinación de lactato es crítica, y se debe evitar el uso prolongado del torniquete y en la medida de lo posible, el llanto y movimiento del paciente pediátrico.

- Determinación de CPK, CoQ10, alfa-tocoferol, urato, amonio, biotinidasa, aminoácidos (alanina) y carnitina (libre, total y acilcarnitinas) en plasma y/o suero. Análisis de ácidos orgánicos y aminoácidos en orina. Estas determinaciones se pueden realizar en la primera fase del estudio, ya que nos permitirán confirmar la presencia de una hiperlactacidemia verdadera e iniciar el diagnóstico diferencial con otras entidades que pueden causar hiperlactacidemia (deficiencia de biotinidasa, acidemias orgánicas). La determinación de timidina en sangre es un test diagnóstico que se debe realizar en pacientes con síntomas neurogastrointestinales (MNGIE), cuando se sospecha un déficit de timidina fosforilasa.

- Análisis de metabolitos en líquido cefalorraquídeo (LCR). El líquido cefalorraquídeo se extrae del paciente mediante una punción lumbar. Es recomendable realizarlo cuando los metabolitos en sangre son normales y/o el cuadro clínico es de afectación central: se puede cuantificar proteínas, glucosa, lactato,
piruvato, aminoácidos y folato. En algunas entidades, su estudio es muy importante para orientar el diagnóstico (enfermedad de Kearns-Sayre).

  2º Pruebas dinámicas:

- Prueba de sobrecarga de glucosa. Tras administrar 2 gr de glucosa por Kg de peso, se determina en condiciones basales y una hora post-sobrecarga la concentración de lactato, piruvato, cuerpos cetónicos y aminoácidos en sangre y el perfil de ácidos orgánicos en orina. El fundamento de esta prueba es el de revelar defectos del metabolismo energético mitocondrial que en condiciones basales no se observan, y que se manifiestan principalmente con aumento del lactato y de la alanina tras la sobrecarga. Los pacientes con enfermedad mitocondrial pueden mostrar un aumento de lactato superior a los límites de referencia por edad (2-2,5 mmol/L), dato que nos indicará la necesidad de continuar con otros estudios
diagnósticos. Por su relativa facilidad de realización e interpretación, es la prueba de elección en pacientes pediátricos.

- Prueba de esfuerzo, con determinación de CPK, lactato, piruvato y aminoácidos (alanina) basal y post-esfuerzo y ácidos orgánicos en orina basal y post-esfuerzo. (sólo se puede realizar en niños mayores que colaboran, o en adultos). Es una de las pruebas más difíciles de estandarizar, especialmente respecto al tipo e intensidad de ejercicio a realizar, ya que el umbral anaeróbico de cada paciente es diferente.

  3º Estudio del metabolismo energético de células mononucleares:

- Determinación de la función de la cadena respiratoria mitocondrial en células mononucleares por medio del análisis del consumo de oxígeno (polarografía). Esta prueba tiene la ventaja de que valora el metabolismo energético en fresco, pero su realización e interpretación es difícil, por lo que su utilización está restringida a Laboratorios con amplia experiencia en el tema.

B) EXAMENES CLINICOS COMPLEMENTARIOS

  1º Estudios oftalmológicos:

- Fondo de ojo: detección de posible atrofia óptica o retinitis pigmentaria. Estas alteraciones pueden aparecer hasta en el 75% de los casos, dependiendo de la etapa evolutiva.

- Agudeza visual y campimetría. Se aconseja ante la sospecha de un LHON (atrofia óptica de Leber).

- Motilidad ocular. Se explora detenidamente en la CPEO (oftalmoplejía externa progresiva crónica) y en el síndrome de Kearns-Sayre.

  2º Estudios Neurofisiológicos:

- Electromiografía y Velocidad de Conducción: determinará si existe afectación periférica, neuroaxonal o desmielinizante, de motoneurona anterior y muscular.

- Potenciales Evocados Auditivos y Visuales: En la mayoría de los casos se hallan afectados y permiten un seguimiento de la evolución de la enfermedad en controles sucesivos.

- Electrorretinografía: se debe realizar siempre, especialmente cuando se sospecha una retinitis pigmentaria (puede detectar la retinopatía antes que sea visible en el fondo de ojo, especialmente en el NARP (síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria) y en el síndrome de Kearns Sayre.

- Electroencefalograma con registro de vigilia y sueño: objetiva las lesiones en el SNC, la existencia de anomalías electroencefalográficas y epilepsia. Con la poligrafía registramos las mioclonías especialmente en el MERRF (síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojo rasgadas), y podemos evaluar si las mioclonías son de origen central o bien espinal. El ritmo de base se va deteriorando con la evolución de la enfermedad.

  3º Neuroimagen

- La Resonancia Nuclear Magnética Craneal convencional (RNM) nos pone de manifiesto las lesiones hiperintensas en núcleos de la base y tronco en el síndrome de Leigh. Las lesiones vasculares agudas especialmente de los lóbulos occipitales son características del MELAS (encefalomiopatía mitocondrial
con acidosis láctica y episodios de strokelike). La atrofia cerebral y/o cerebelosa puede aparecer con carácter evolutivo en el curso de la enfermedad. La presencia de anomalías difusas de la sustancia blanca central son características del Kearns-Sayre y del déficit del Complejo-II de la cadena respiratoria.

- La RNM craneal con espectroscopía valora además la presencia de ácido láctico, el grado de mielinización y la pérdida neuronal. Esta técnica determina además la concentración de colina, creatina y acetil-L-aspartato, que es un buen marcador de la viabilidad celular.

- La realización del TAC craneal se recomienda si se sospecha la presencia de calcificaciones (Kearns-Sayre y MELAS).

*Con la aplicación de estas pruebas, se detecta una frecuencia de alteraciones en el 80% de los pacientes, dependiendo del tiempo de evolución de la enfermedad.

  4º Test de Evaluación Cognitiva

- En las formas clínicas con posible deterioro cognitivo es importante realizar un estudio neuropsicológico por medio del Test de WISC-R y otros, o bien en niños menores de 6 años por medio de un test de desarrollo (Baby-Bender, Llevant).

  5º Estudios en otros órganos o sistemas

- La determinación del metabolismo energético muscular se puede evaluar con Resonancia magnética y espectroscopia con 31P, midiendo la relación fosfocreatina (PCr)/ fosfato inorgánico (Pi) en reposo, con el ejercicio y durante la recuperación. En pacientes con enfermedad mitocondrial, la relación PCr/Pi es baja en reposo, desciende mucho con el ejercicio y presenta una recuperación muy
lenta. Desde un punto de vista práctico, esta prueba requiere cooperación del paciente y por tanto es difícil de realizar en niños.

- Estudio cardiológico: se debe buscar la presencia de miocardiopatía hipertrófica o dilatada y bloqueos de conducción o síndrome de hiperexcitabilidad. Estos son frecuentes en la infancia y su presencia puede derivar en la colocación de un marcapasos (Kearns-Sayre).

- Estudio Otorrinolaringológico: se debe descartar una hipoacusia y realizar una audiometría , valorando la necesidad de colocar audífonos o implantes cocleares si la lesión es de origen coclear (MERRF, MELAS, NARP, Kearns-Sayre).

- Estudio endocrinológico: Abarca varios aspectos, de los que destacamos:

   1) Somatometría en cada control ante cualquier anomalía se realizaran los estudios pertinentes.

   2) El estudio de una posible diabetes y del hipoparatiroidismo se realiza siempre que los signos clínicos lo aconsejen (Pearson, Kearns-Sayre, MELAS etc.). 3) El Test de ACTH para valorar la respuesta de cortisol se suele realizar al principio del seguimiento del paciente. Si el paciente se descompensa, se recomienda analizar el cortisol en ese momento para poder aplicar si se precisa, tratamiento con corticoides.

  - Estudio nefrológico: Es preciso realizar una función renal completa, que incluya determinaciones en orina de 24 horas y exploración de la filtración glomerular y de todas las funciones tubulares. Con estas
pruebas, se puede detectar un síndrome de Fanconi u otras anomalías más sutiles que pasarían desapercibidas con estudios más sencillos (Kearns-Sayre, Pearson, MELAS).

  - Estudio hematológico: se han descrito diferentes tipos de alteraciones hematológicas que afectan a las tres series celulares (anemias macrocítica o sideroblástica, síndrome mielodisplásico, pancitopenia con médula aplásica, neutropenia y trombopenia). Es de especial interés realizar estudios hematológicos
(punción de médula ósea) ante la sospecha de una enfermedad de Pearson.

- Estudio gastroenterológico: Son frecuentes en los niños pequeños los problemas de alimentación
y reflujo gastroesofágico. Pueden presentar vómitos recurrentes, diarrea crónica, fallo del medro, disfunción pancreática exocrina (enfermedad de Pearson) y episodios de pseudobstrucción intestinal. Ante una afectación predominantemente gastrointestinal, debería sospecharse un síndrome de MNGIE.
El hígado es un órgano que se afecta con frecuencia en las enfermedades mitocondriales (hepatomegalia progresiva, fallo hepático inducido por Valproato, fallo hepático agudo asociado a depleciones del mtDNA).

  - Estudio Nutricional: Se realizará según las formas clínicas y en cada caso en concreto, especialmente en los enfermos con retardo pondoestatural y es aconsejable evaluar el estado nutricional antes de iniciar cualquier tratamiento dietético y si se precisa la colocación de alimentación enteral.

  6º Registros audiovisuales

  - Una vez diagnosticado el paciente, es muy aconsejable tomar fotografías y registrar en vídeo a los pacientes, ya que esto nos permitirá evaluar la evolución de los pacientes, especialmente si se inicia algún tratamiento.


* Este post es solo un estracto del documento. Cualquier interesado en leer el documento completo, puede solicitármelo por correo electrónico y lo enviaré en formato .pdf

Clasificación de las miopatías

Tipos de miopatías:

Inflamatorias


Polimiositis.

Dermatomiositis.

Miositis por cuerpos de inclusión.

Distrofias musculares

Distrofia muscular de Duchenne.

Distrofia muscular de Becker.

Distrofia muscular facioescapulohumeral.

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss.

Distrofia muscular de las cinturas.

Distrofias musculares congénitas con alteraciones del sistema nervioso central:

     Distrofia muscular congénita de Fukuyama.

     Síndrome de Walker-Warburg.

     Enfermedad músculo-ojo-cerebro.

     Distrofia muscular congénita con déficit de merosina.

     Distrofia muscular congénita con merosina normal.

Distrofia muscular oculofaríngea.

Adhalinopatía primaria.

Miopatías distales

 Miopatia distal tardía:

     Miopatía distal tardía tipo 1 de Welander.

     Miopatía distal tardía tipo 2 de Markesbury.

Miopatía distal del adulto joven

     Miopatía distal del adulto joven tipo 1

     Miopatía distal del adulto joven tipo 2 de Miyoshi

Distrofia muscular tibial

Miopatías miotónicas

Distrofia miotónica de Steinert

Miopatia miotónica proximal

Miotonía congénita:

     Miotonía congénita de Thomsen

     Miotonía congénita de Becker

Miotonía fluctuans

Paramiotonía congénita

Miotonía condrodistrófica de Schwatz-Jampel

Miopatias congénitas

Miopatía con core central

Miopatía nemalínica

Miopatía centronuclear:

     Miopatía centronuclear, forma neonatal

     Miopatía centronuclear, forma infantil

     Miopatía centronuclear, forma del adulto

Miopatía multicore

Miopatía minicore

Miopatía con cuerpos en huella digital

Miopatía con cuerpos hialinos

Miopatía con cuerpos cebra

Miopatías mitocondriales

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERFF)

Miopatía mitocondrial con encefalopatía, lactacidosis, ictus like (MELAS)

Síndrome de Kearns-Sayre

Déficit de complejo 2 (citocromo-succinato-c-reductasa)

Déficit de complejo 3 (Q-citocromo-c-reductasa)

Déficit de complejo 4 (citocromo-c-oxidasa)

Déficit de complejo 5 (ATP-sintetasa-mitocondrial)

Déficit de oxidación fosforilación de Luft

Déficit de carnitina

Déficit de carnitin-palmitil transferasa

Miopatías metabólicas

Glucogenosis

     Glucogenosis tipo 2 = Enfermedad de Pompe

     Glucogenosis tipo 3 = Enfermedad de Cori

     Glucogenosis tipo 4 = Enfermedad de Andersen

     Glucogenosis tipo 5 = Enfermedad de McArdle

     Glucogenosis tipo 7 = Enfermedad de Tarui

     Glucogenosis tipo 9 = Déficit de fosfoglicerato quinasa

     Glucogenosis tipo 10 = Déficit de fosfoglicerato mutasa

     Glucogenosis tipo 11 = Déficit de lactato deshidrogenasa

Déficit de miadenilato deaminasa

Parálisis periódicas primarias

Paralisis periódicas:

     Parálisis periódica hipokaliémica

     Parálisis periódica hiperkaliémica

Síndrome del jorobado = Miopatía de los extensores del cuello

Hipertermia maligna

Síndrome neuroléptico maligno

Enfermedad del músculo ondulante

Miopatía

Una miopatía es un grupo de enfermedades musculares que pueden deberse a diferentes causas. Los nombres de la enfermedad concreta, se deben a esas causas. Se producen por:

- Trastorno de la trasmisión del impulso nervioso (miastenia gravis, botulismo...)
- Trastorno de la excitabilidad de la membrana muscular (enfermedad de Thomsen, hiper o hipotasemia...)
- Trastorno de las proteínas contráctiles
- Trastorno de liberación de energía (miopatías metabólicas).

Terapia de sustitución enzimática (ERT)

Nuestro amigo Carlos, nos hace llegar un artículo muy interesante para ser compartido.

Desde el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Padova, en Italia, ha conseguido un nuevo avance terapéutico, denominado Terapia de sustitución enzimática (ERT) que sería útil en miopatías metabólicas como la Glucogenosis tipo II (formas de niñez, juventud y edad adulta), enfermedad d Pompe, de McArdle y deficiencia de Carnitina palmitoil transferasa (CPT2).

Podéis consultar en artículo original en:

http://www.guiametabolica.org/noticia-articulo/miopatias-metabolicas-el-desafio-de-nuevos-tratamientos

Una de las formas de esta terapia es Myozyme recomendada en la enfermedad de Pompe, que surge como resultado de varios años de investigación científica.

Esta terapia consiste en sustituir una enzima dañada o ausente en el cuerpo humano. En la enfermedad de Pompe, la enzima dañada o ausente es la GAA (alfa-glucosidasa). Esta terapia, aporta al cuerpo humano una cantidad de esa enzima pero genéticamente modificada. La enzima es transportada a los músculos donde descompone el glucógeno que es el causante de los daños cuando se acumula en las células.

Este tratamiento es de por vida y utilizado regularmente.

Las terapias de sustitución encimática están disponibles para otras enfermedades como: Gaucher, Fabry y las MPS (Mucopolisacaridosis) I, II y VI.