(Fuente del texto: Protocolo Diagnóstico. Autores: Campos Y., Pineda M., García Silva MT., Montoya J., Antoni L. Andreu)
El diagnóstico de las enfermedades del metabolismo energético es muy complicado. Se debe a dos factores: en primer lugar porque las alteraciones bioquímicas que se pueden detectar en un análisis de sangre, no son específicas del defecto metabólico y por otro lado porque hay pacientes con esta enfermedad que los análisis bioquímicos son completamente normales, por lo que, a veces, se requieren pruebas dinámicas de diagnóstico. Estas pruebas deben de estar estandarizadas y se debe seguir el protocolo diagnóstico para su correcta evaluación. (También hay que decir que, en la mayoría de los lugares, no se siguen estos protocolos, haciendo este diagnóstico aún más dificil. Este es el sentido de este post. Que conozcáis el protocolo y exijáis su aplicación si hubiera una sospecha de miopatía metabólica).
Lo primero que se debe de realizar es una historia clínica detallada y una exploración completa.
A continuación se muestra el esquema diagnóstico a seguir:
Sospecha
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Estudios bioquímicos basales -------------------------------------------> Normales
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Alteradas <------------------------------------------------------------> Pruebas in vivo y función celular
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Estudios histológicos, <--------------------------------------------------- Normales
bioquiímicos y/o |
genéticos |
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Alterados Normales -------------------------------------------------------> Otro diagnóstico?
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ENFERMEDAD Esperar Evolución
MITOCONDRIAL
La pauta del protocolo diagnóstico podría resumirse de la siguiente manera:
A) Estudios bioquímicos iniciales
1º Análisis basal de metabolitos
- Lactato, piruvato y cuerpos cetónicos (hidroxibutirato y acetoacetato) en sangre. Una señal muy importante de diagnóstico es tener el lactato alto. Además, la relación lactato/piruvato se suele encontrar aumentada en pacientes con defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. Si se halla descendida, se debe sospechar defectos del complejo piruvato deshidrogenasa. La obtención de muestras de sangre venosa para la determinación de lactato es crítica, y se debe evitar el uso prolongado del torniquete y en la medida de lo posible, el llanto y movimiento del paciente pediátrico.
- Determinación de CPK, CoQ10, alfa-tocoferol, urato, amonio, biotinidasa, aminoácidos (alanina) y carnitina (libre, total y acilcarnitinas) en plasma y/o suero. Análisis de ácidos orgánicos y aminoácidos en orina. Estas determinaciones se pueden realizar en la primera fase del estudio, ya que nos permitirán confirmar la presencia de una hiperlactacidemia verdadera e iniciar el diagnóstico diferencial con otras entidades que pueden causar hiperlactacidemia (deficiencia de biotinidasa, acidemias orgánicas). La determinación de timidina en sangre es un test diagnóstico que se debe realizar en pacientes con síntomas neurogastrointestinales (MNGIE), cuando se sospecha un déficit de timidina fosforilasa.
- Análisis de metabolitos en líquido cefalorraquídeo (LCR). El líquido cefalorraquídeo se extrae del paciente mediante una punción lumbar. Es recomendable realizarlo cuando los metabolitos en sangre son normales y/o el cuadro clínico es de afectación central: se puede cuantificar proteínas, glucosa, lactato,
piruvato, aminoácidos y folato. En algunas entidades, su estudio es muy importante para orientar el diagnóstico (enfermedad de Kearns-Sayre).
2º Pruebas dinámicas:
- Prueba de sobrecarga de glucosa. Tras administrar 2 gr de glucosa por Kg de peso, se determina en condiciones basales y una hora post-sobrecarga la concentración de lactato, piruvato, cuerpos cetónicos y aminoácidos en sangre y el perfil de ácidos orgánicos en orina. El fundamento de esta prueba es el de revelar defectos del metabolismo energético mitocondrial que en condiciones basales no se observan, y que se manifiestan principalmente con aumento del lactato y de la alanina tras la sobrecarga. Los pacientes con enfermedad mitocondrial pueden mostrar un aumento de lactato superior a los límites de referencia por edad (2-2,5 mmol/L), dato que nos indicará la necesidad de continuar con otros estudios
diagnósticos. Por su relativa facilidad de realización e interpretación, es la prueba de elección en pacientes pediátricos.
- Prueba de esfuerzo, con determinación de CPK, lactato, piruvato y aminoácidos (alanina) basal y post-esfuerzo y ácidos orgánicos en orina basal y post-esfuerzo. (sólo se puede realizar en niños mayores que colaboran, o en adultos). Es una de las pruebas más difíciles de estandarizar, especialmente respecto al tipo e intensidad de ejercicio a realizar, ya que el umbral anaeróbico de cada paciente es diferente.
3º Estudio del metabolismo energético de células mononucleares:
- Determinación de la función de la cadena respiratoria mitocondrial en células mononucleares por medio del análisis del consumo de oxígeno (polarografía). Esta prueba tiene la ventaja de que valora el metabolismo energético en fresco, pero su realización e interpretación es difícil, por lo que su utilización está restringida a Laboratorios con amplia experiencia en el tema.
B) EXAMENES CLINICOS COMPLEMENTARIOS
1º Estudios oftalmológicos:
- Fondo de ojo: detección de posible atrofia óptica o retinitis pigmentaria. Estas alteraciones pueden aparecer hasta en el 75% de los casos, dependiendo de la etapa evolutiva.
- Agudeza visual y campimetría. Se aconseja ante la sospecha de un LHON (atrofia óptica de Leber).
- Motilidad ocular. Se explora detenidamente en la CPEO (oftalmoplejía externa progresiva crónica) y en el síndrome de Kearns-Sayre.
2º Estudios Neurofisiológicos:
- Electromiografía y Velocidad de Conducción: determinará si existe afectación periférica, neuroaxonal o desmielinizante, de motoneurona anterior y muscular.
- Potenciales Evocados Auditivos y Visuales: En la mayoría de los casos se hallan afectados y permiten un seguimiento de la evolución de la enfermedad en controles sucesivos.
- Electrorretinografía: se debe realizar siempre, especialmente cuando se sospecha una retinitis pigmentaria (puede detectar la retinopatía antes que sea visible en el fondo de ojo, especialmente en el NARP (síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria) y en el síndrome de Kearns Sayre.
- Electroencefalograma con registro de vigilia y sueño: objetiva las lesiones en el SNC, la existencia de anomalías electroencefalográficas y epilepsia. Con la poligrafía registramos las mioclonías especialmente en el MERRF (síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojo rasgadas), y podemos evaluar si las mioclonías son de origen central o bien espinal. El ritmo de base se va deteriorando con la evolución de la enfermedad.
3º Neuroimagen
- La Resonancia Nuclear Magnética Craneal convencional (RNM) nos pone de manifiesto las lesiones hiperintensas en núcleos de la base y tronco en el síndrome de Leigh. Las lesiones vasculares agudas especialmente de los lóbulos occipitales son características del MELAS (encefalomiopatía mitocondrial
con acidosis láctica y episodios de strokelike). La atrofia cerebral y/o cerebelosa puede aparecer con carácter evolutivo en el curso de la enfermedad. La presencia de anomalías difusas de la sustancia blanca central son características del Kearns-Sayre y del déficit del Complejo-II de la cadena respiratoria.
- La RNM craneal con espectroscopía valora además la presencia de ácido láctico, el grado de mielinización y la pérdida neuronal. Esta técnica determina además la concentración de colina, creatina y acetil-L-aspartato, que es un buen marcador de la viabilidad celular.
- La realización del TAC craneal se recomienda si se sospecha la presencia de calcificaciones (Kearns-Sayre y MELAS).
*Con la aplicación de estas pruebas, se detecta una frecuencia de alteraciones en el 80% de los pacientes, dependiendo del tiempo de evolución de la enfermedad.
4º Test de Evaluación Cognitiva
- En las formas clínicas con posible deterioro cognitivo es importante realizar un estudio neuropsicológico por medio del Test de WISC-R y otros, o bien en niños menores de 6 años por medio de un test de desarrollo (Baby-Bender, Llevant).
5º Estudios en otros órganos o sistemas
- La determinación del metabolismo energético muscular se puede evaluar con Resonancia magnética y espectroscopia con 31P, midiendo la relación fosfocreatina (PCr)/ fosfato inorgánico (Pi) en reposo, con el ejercicio y durante la recuperación. En pacientes con enfermedad mitocondrial, la relación PCr/Pi es baja en reposo, desciende mucho con el ejercicio y presenta una recuperación muy
lenta. Desde un punto de vista práctico, esta prueba requiere cooperación del paciente y por tanto es difícil de realizar en niños.
- Estudio cardiológico: se debe buscar la presencia de miocardiopatía hipertrófica o dilatada y bloqueos de conducción o síndrome de hiperexcitabilidad. Estos son frecuentes en la infancia y su presencia puede derivar en la colocación de un marcapasos (Kearns-Sayre).
- Estudio Otorrinolaringológico: se debe descartar una hipoacusia y realizar una audiometría , valorando la necesidad de colocar audífonos o implantes cocleares si la lesión es de origen coclear (MERRF, MELAS, NARP, Kearns-Sayre).
- Estudio endocrinológico: Abarca varios aspectos, de los que destacamos:
1) Somatometría en cada control ante cualquier anomalía se realizaran los estudios pertinentes.
2) El estudio de una posible diabetes y del hipoparatiroidismo se realiza siempre que los signos clínicos lo aconsejen (Pearson, Kearns-Sayre, MELAS etc.). 3) El Test de ACTH para valorar la respuesta de cortisol se suele realizar al principio del seguimiento del paciente. Si el paciente se descompensa, se recomienda analizar el cortisol en ese momento para poder aplicar si se precisa, tratamiento con corticoides.
- Estudio nefrológico: Es preciso realizar una función renal completa, que incluya determinaciones en orina de 24 horas y exploración de la filtración glomerular y de todas las funciones tubulares. Con estas
pruebas, se puede detectar un síndrome de Fanconi u otras anomalías más sutiles que pasarían desapercibidas con estudios más sencillos (Kearns-Sayre, Pearson, MELAS).
- Estudio hematológico: se han descrito diferentes tipos de alteraciones hematológicas que afectan a las tres series celulares (anemias macrocítica o sideroblástica, síndrome mielodisplásico, pancitopenia con médula aplásica, neutropenia y trombopenia). Es de especial interés realizar estudios hematológicos
(punción de médula ósea) ante la sospecha de una enfermedad de Pearson.
- Estudio gastroenterológico: Son frecuentes en los niños pequeños los problemas de alimentación
y reflujo gastroesofágico. Pueden presentar vómitos recurrentes, diarrea crónica, fallo del medro, disfunción pancreática exocrina (enfermedad de Pearson) y episodios de pseudobstrucción intestinal. Ante una afectación predominantemente gastrointestinal, debería sospecharse un síndrome de MNGIE.
El hígado es un órgano que se afecta con frecuencia en las enfermedades mitocondriales (hepatomegalia progresiva, fallo hepático inducido por Valproato, fallo hepático agudo asociado a depleciones del mtDNA).
- Estudio Nutricional: Se realizará según las formas clínicas y en cada caso en concreto, especialmente en los enfermos con retardo pondoestatural y es aconsejable evaluar el estado nutricional antes de iniciar cualquier tratamiento dietético y si se precisa la colocación de alimentación enteral.
6º Registros audiovisuales
- Una vez diagnosticado el paciente, es muy aconsejable tomar fotografías y registrar en vídeo a los pacientes, ya que esto nos permitirá evaluar la evolución de los pacientes, especialmente si se inicia algún tratamiento.
* Este post es solo un estracto del documento. Cualquier interesado en leer el documento completo, puede solicitármelo por correo electrónico y lo enviaré en formato .pdf
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